Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe - Lehrstuhl der Universität Regensburg

FORSCHUNGS-PROJEKTE -1-

1. Funktion von Östrogenrezeptor β und seiner Splicevarianten in Karzinomen der Brust, des Ovars und Endometriums

In jüngerer Zeit mehrten sich Hinweise auf die grosse Bedeutung von ER-β für die Diagnose und Therapieplanung des Mammakarzinoms. Erste Studien deuteten etwa darauf hin, dass die Expression von ER-beta den Erfolg einer endokrinen Therapie des Mammakarzinoms determinieren könnte. Die Expression von ER-beta Subtypen in Ovarialkarzinomzellen führt uns darüber hinaus zu der Frage, ob einige dieser Moleküle möglicherweise als „Targets“ einer endokrinen Therapie des Ovarialkarzinoms geeignet sein könnten. Tatsächlich konnten wir kürzlich erstmals zeigen, dass ER-beta antitumorale Wirkungen auf Tumorzellen des Ovars ausüben kann. Generell ist es vor diesem Hintergrund von höchstem Interesse, die Bedeutung der Expression der ER-beta Splicevarianten, die bislang kaum verstanden ist, für die zelluläre Antwort von Tumorzellen der Brust und des Ovars auf Östrogene und endokrine Therapien wie Antiöstrogene und Östrogenentzug experimentell zu untersuchen. Die experimentelle Strategie dieses Projektes ist sowohl die stabile Überexpression von ER-beta  Varianten als auch der RNAi-vermittelte knockdown der ER-beta Isoformen.

Abb.1: Funktion eines Östrogenrezeptor-Dimers bei der Initiation der Transkription

2. Bedeutung des Steroidhormonrezeptor-Varianten-Profils für Prognose und Therapie des Mammakarzinoms

Die Wirksamkeit antihormoneller Therapien des Mammakarzinoms beruht auf der Expression von Sexualsteroidhormon-Rezeptoren. Heute wird für die Prognose und die Therapieentscheidung der Östrogenrezeptor (ER) alpha- und Progesteronrezeptor (PR)-Status herangezogen. Dies ist jedoch vermutlich unzureichend, denn es wird dabei nicht berücksichtigt, dass in Mammakarzinomzellen nicht nur ein ERa- oder PR-Protein existiert, sondern eine Vielzahl unterschiedlicher Varianten dieser Rezeptoren. Diese Varianten werden heute weder in der Routine-Diagnostik noch von kommerziellen DNA-Microarrays erfasst. Jedoch gibt es deutliche Hinweise darauf, dass die alternativen Rezeptorvarianten von sehr grosser Relevanz für Prognose und Therapie des Mammakarzinoms sind. Mammakarzinome unterscheiden sich durch die Co-Expression verschiedener Kombinationen der Rezeptor-Varianten, die damit ein individuelles Varianten-Profil bilden. Das Ziel dieses Projektes ist es daher, die Bedeutung des Splicevarianten-Profils der Östrogenrezeptor-Gene ER-alpha, ER-beta und GPR30 sowie des PR in toto für die Prognose und die endokrine Therapie des Mammakarzinoms zu untersuchen. Einerseits soll durch retrospektive Analyse von Mammakarzinomproben geklärt werden, welche Varianten-Profile mit einer günstigen bzw. ungünstigen Prognose assoziiert sind. Andererseits soll untersucht werden, in wieweit die Wirkung endokriner Therapien auf Mammakarzinomzellen von der Expression der Steroidhormonrezeptor-Splicevarianten abhängt.

3. Metabolismus und Mammakarzinomrisiko

Das Ziel dieses Projektes ist es, einen Beitrag zur Aufklärung der molekularen Mechanismen zu leisten, die dem erhöhten Mammakarzinomrisiko von Frauen mit Diabetes mellitus Typ 2 zugrundeliegen. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Diabetes mellitus Typ 2 mit einem deutlicherhöhten Mammakarzinomrisiko verbunden ist.Die bei dieser Form des Diabetes auftretende Hyperinsulinämie wird aufgrund des mitogenen Effektes von Insulin und Insulinlike Growth Factor (IGF) auf Mammakarzinomzellen als Ursache dieses Zusammenhangs diskutiert. Neue Erkenntnisse zur Interaktion zwischen der IGF-Signaltransduktion und der Wirkung von Östrogenen, den wichtigsten Regulatoren des Wachstums von hormonabhängigen Mammakarzinomzellen, machen es erforderlich, die Rolle des Östradiol-Signallings im Zusammenhang mit Hyperinsulinämie und Mammakarzinomrisiko zu untersuchen. Ein weiteres wichtiges Ziel dieses Projektes ist die Aufklärung der Bedeutung des Adipocytokins Adiponectin für Entstehung und Wachstum des Mammakarzinoms. Wir konnten in diesem Zusammenhang kürzlich zeigen, dass die antitumorale Wirkung von Adiponectin von der Anwesenheit des Steroidhormons Östradiol abhängt. Weitere jüngere Daten zeigen, dass Adiponectin die Expression von antitumoral wirksamen Genen in Mammaepithelzellen steigert, aber nicht in MCF-7 Mammakarzinomzellen.

Abb.2: Molekül-Struktur von Adiponectin

4. Single Nucleotide Polymorphismen (SNPs) beim Mammakarzinom

Die individuelle Disposition für bestimmte Erkrankungen, aber auch das individuell unterschiedlich starke Ansprechen auf Therapien wird unter anderem durch Polymorphismen einzelner Basen in der DNA determiniert (SNPs). Da das Mammakarzinom ein hormonell abhängige Erkrankung ist, gibt es die Hypothese, nach der SNPs in Genen des Steroidhormon-Signallings oder -Stoffwechsels das Mammakarzinomrisiko beeinflussen könnten. In diesem Projekt vergleichen wir die Häufigkeiten verschiedener SNP-Allele bei Frauen mit Mammakarzinom und gesunden Frauen. Dabei werden SNPs in den Genen ER-alpha, ER-beta sowie in solchen Genen untersucht, die für Coaktivator-Proteine dieser Rezeptoren codieren. Eine Phänotyp-Genotyp Assoziation beantwortet nach der Genotypisierung die Frage, ob sich SNP-Allele identifizieren lassen, die in der Mammakarzinomgruppe signifikant häufiger ausgeprägt sind und daher potentielle Risikofaktoren für die Entstehung dieser Erkrankung darstellen. Ein weiteres Ziel ist es, SNPs zu identifizieren, die sich als prädiktive Parameter für den Erfolg bestimmter Therapien des Mammakarzinoms eignen könnten.

Abb.3: Drei Single Nucleotide Polymorphisms

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Prof. Dr. rer. nat.
Oliver Treeck
Leiter der Arbeitsgruppe "Molekulare Onkologie"     
Universität Regensburg
 
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